众所周知，现在是创新药研发严重内卷的时代。于是，某创新药一哥的股市市值近乎被腰斩，其实他家的产品线和销售实力仍然强劲，目前集采直接伤到的，其实还是原来仿制药部分的销售额；近些天，某瓴据说也在抛售某CRO一哥的股票，疯狂套现；于是，很多人开始哀叹创新药研发是越来越难了，十多年前一个me too药就成了医药界的两弹一星的成果，前几年医药科创板也快速造富，现在呢？不小心就得被“灵魂”拷问，得说出自主研发到底起了多大的作用；还有人说把各大传统药企或biotech，遮掉名字，一看大家的产品线惊人的雷同，根本看不出哪个是传统药企，哪个是biotech。

过去几年me too创新药泛滥的时代，其实最多吃的是时代的红利，指望永远吃上红利，就和仿制药做一致性评价一样，大家都以为药品质量上来了，成本也上来了，那么药品价格也应该涨一涨吧，结果迎来了集采。Me too药，虽然从分子结构上来说称为创新药，实质和绕开专利的仿制药也没有多少差别，无非就是结构上微小变化绕开专利，和过去做不同的盐型绕开专利也差不多。当然也是有价值的，最大的价值，就是中国病人的用药可及性大大改善了。中国的PD-1单抗价格据说是全球最低的，这不得不说是时代送给病人的红利。

我个人觉得，还是应该回归创新药研发的本质，那就是基于科学发现基础上的高效产品开发活动，满足临床未满足的需求。下面结合一些实例，谈谈个人的一点理解和浅见，博诸君一笑。

特别强调的是，不是满足目前临床上未满足的需求，立项必须考虑的是未来8-10年后临床上仍然未满足的临床需求。这是因为一旦启动产品立项后，从分子发现到临床前、临床试验，最终申报NDA获批上市，长达8-10年。现在很多企业，都是什么热做什么，结果造成的恶果是，临床试验的病人不够用了，真是叹为观止。比如一些ALK、RET这些“钻石级”的驱动基因突变的肿瘤病人数量奇缺，临床入组费用高昂，纵然效果显著，做完临床试验，到时原研药物已经开发到了第二代、第三代，到时还有多少临床价值？不信的话，请诸君看看目前临床上仍然在研的第二代、第三代的EGFR抑制剂、还有无数的Flt3、MEK、BRAF V600抑制剂。等到这些药做完临床试验，到时相应的大多数原研药早就过了专利期。与其如此，不如早早躺平，安心做好、做精仿制药的一致性评价，到时拼集采、拼产能、拼成本，至少也可以节约临床试验的巨大费用。一个药企的老总很有智慧地形容：传统药企要转型，就像开车打U-turn，转弯太快，容易翻车；转弯太慢，自然也不行。目前很多临床在研的创新药，可能不仅未来无法上市，即便上市，可能也赚不回研发成本。

立项既然聚焦的是未来8-10年后的临床需求，要有足够的前瞻性，否则大概率是伴读童子。要对现有的上市药品未解决的临床需求、未来8-10年内可能上市的品种及靶点有充分的认知，从中梳理出可能的细分市场，然后才可能分一杯羹。比如氘代药物，作为一种绕开专利的手段，有一些小的优势，在药品产出低的年代，还可以分一杯羹。但是临床到底有多少优势，是否值得去花那么大的代价，上市的时候有多少原研的仿制药已经上市，就要充分考虑。

临床需求的分析，首先要重视临床专家的意见，他们对目前临床的需求最有发言权，对未来3-5年的临床需求也有一定的发言权。因为他们对目前临床在研的品种及数据非常了解；其次是重视新药研究专家特别是药理专家的作用，他们对目前处于临床前的靶点及品种最有发言权；最后是基础医学或生物学家，他们可能对疾病机制及相应靶点有一定的理解，尽管他们不一定知道如何开发出相应的药物。

针对临床需求，进行疾病选择和靶点立项，就像是选择赛道。选对了疾病和靶点，研发做的快慢，可能只是价值的大小，如果选错了靶点，所有的付出都付之东流。从这个意义上来说，选对靶点，至少成功了一半。目前市场上对新药立项、靶点研究的人员需求较多，薪资不菲，也是因为这些人既要有较好的科学背景，看得懂最新的paper，也要懂宏观政策，懂市场，懂专利，可以和医生交流，玩的转各种数据库，还要保持足够的敏感性，因为立项时机也是至为重要的。做得太早，可能就成了先烈；做得太晚，后知后觉，只能呼吸创新者扬起的尘土。

创新药的分子发现，本质上是一项科学发现的活动，有其自身的规律。现在很多企业以为招几个博士，就可以一两年做出一个IND，就可以新药大跃进，这是大大低估了这项科学活动的难度。如果单纯做me too药或所谓的fast follow，这个目标是有可能实现的，但是如果要想做出真正的First in class或Best in class新药，那是绝对不可能的。历史上，发明新药的，特别是开发出First in class新药的科学家，获得诺贝尔奖的比比皆是，咱们国家的屠呦呦教授，也是一个例子。

尽管比较难，但科学发展到现在，新药分子发现还是有很多现成的套路可循。比如一旦基础医学发现了一个可能的靶点以后，就可以对公司的化合物实体库或者现在比较火的DNA编码库（DEL）开展高通量筛选，识别得到潜在的中标化合物（hits），然后开展hit 评估和hit 优化，得到活性更好、成药性较佳、体内模型有一定药效的先导化合物（leads），围绕leads就可以快速得到临床前候选药物（Preclinical candidate，PCC），然后开展临床前、临床研究。

我一直觉得，创新药分子发现，也就是做到PCC的阶段，是新药研发最惊险、最刺激的阶段，也是最挑战的阶段，绝大程度上直接决定了未来临床试验的成败。一个好的分子，即便是选错了适应症，未来或还有翻盘的机会，而一个差的分子（比如安全性不好），一旦进入临床试验，则几乎无翻盘的可能。对小分子来说，创新药分子发现，最重要的学科是药物化学（medicinal chemistry），所以我当年读博士，就选择了最有意思的药物化学专业。

当然大家觉得都很重要。那么是既快又好，还是既好又快呢？我个人觉得是根据同靶点竞争品种所处的阶段，如果别家的品种还没进入临床阶段，或许满足成药性的一般要求，最快进入临床试验，只要成为跑得最快的，可能也就可以了；如果别家的品种已经在临床上显示了好的效果，如果只拼速度，不拼质量，可能也就没有了意义。这也是为什么目前大多数在研的me too药即将面临的窘境，市场上最多能容纳2-3个同类品种，绝大多数的品种如果没有足够的优势，注定会成为落伍者。当然如果有足够的优势，那也要搏一把，做个头碰头的临床，最终争得一席之地。做成了，赚个盆满钵满，做败了，亏个底朝天。今天有一个新闻，美国Deciphera公司的已经获批上市的新药QINLOCK（ripretinib），在冲击二线胃肠间质瘤（GIST）的三期临床中折戟沉沙，与Pfizer的舒尼替尼相比，该研究未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点，其实两家的产品疗效相当，只是没有统计显著而已，结果导致Deciphera公司股价收盘大跌75%，也害得国内引进该产品权益的再鼎医药的收盘跌幅达14%。其实，单纯从临床前数据看，QINLOCK还是很不错的，临床效果也很好，所以才能获批上市，但是新药研发就是这么残酷。

近两年国内开始重视First in class药物研发，知名药企没有一个、两个FIC的项目就感觉抬不起头，其实国际上创新药研发成功率也才9.6%，这还是包含FIC和me too药的数据，如果只是FIC的部分，可能更是低得多。临床前的数据不错，到临床上搏一把，愿赌服输，大概率可能还是要失败的。这几年看过太多、太多类似的例子，最著名的是IDO抑制剂。我自己也曾做过IDO抑制剂。某著名药企，曾经跟踪过几乎所有的热门靶点，绝大多数靶点的项目也都做出了IND，然后临床就推不动了，因为后续的代价更大。

创新药分子发现，如何尽可能做得快，我的理解是最大限度发挥专利和分子设计的长处。根据竞品的专利申请书，要能预盼未来可能的授权范围，不能完全拘泥于竞品专利claim的权利范围，只要自己做出的分子不在对方可能的授权范围内，保证可以自由实施（free to operate, FTO），专利本身的新颖性、创造性和实用性反而不是最大的问题。我当年博士毕业后，深感国外专利覆盖范围之宽，痛定思痛，花了半年的时间，每周三次坐公交去学专利，顺利通过了2004年的专利代理人资格考试。后来自己申请了不少专利，也帮朋友解决过一些专利答复和复审遇到的问题，算是虽然没专职干专利，但还是比较资深的一个专利人士。这个经历对我进行创新药研发受益匪浅。今年5月入职新公司以来，第一个重点任务，就是8月底完成集团一个重点项目PCC的提名，本来前期各项数据都很好，以为落实好各项研究，从中挑一个综合较好的分子即可，结果一波三折，科学和经验均无法解释，只得紧急重新梳理数据，选定新的分子，和集团知识产权部深入沟通，并得到他们的理解与支持，最终搞定了专利的问题，并紧急开展一系列的药效、预毒理等研究，按时完成了集团年初交付的任务。

我们曾经做过一个项目，现在还颇为自豪，是某激酶亚型2选择性抑制剂的项目，中美双报了，国际权益也转让出去了，卖了5个多亿美元。晶体结构只有该激酶亚型1的结构，而且两个亚型的同源性颇高，达到70%以上，在此情况下设计出高选择性的激酶2的抑制剂，难度可想而知。我们通过同源模拟得到了亚型2的三维结构，识别找到了亚型2特异性的蛋白残基，最终6个月左右拿到了PCC分子。CADD在这个过程中对我们开拓思路、绕开专利、提高对亚型2的选择性起到了至关重要的作用。

GPCR靶点的药物设计，一直是一个巨大的挑战，因为绝大多数的靶点结构目前没有晶体结构报道，去年我们做了几个GPCR靶点的药物设计，每一个项目在分子设计方面都取得了较好的效果。一个项目，国内有同类药企在领先我们一年立项的情况下，做出的分子活性和国外临床在研的分子差不多，大概200 nM水平，而我们在立项落后一年的情况下，最终做了一两百个分子，就拿到了数个活性显著提升数十倍以上的分子，各项数据都非常好，具备从中发现Best in class药物的潜力。在这个过程中，CADD也起到了重要的作用，但我们从来不盲目相信计算的结果，只有符合已有化合物的构效关系的计算model，我们才会基于其进行设计，并不断try and error，逐步修正计算模型，最终逐步逼近最优的分子。

计算机辅助药物设计技术（CADD）自出现以来，很多人寄予厚望，然而似乎并没有像预先的那样，大大提高研发效率。其实任何技术都是掌握在人的手里，任何技术都有其长处和短板，是否有用，到底能起多大作用，还是要取决于用的人。其实现在的人工智能（AI）也一样，指望通过AI来大大加速新药研究，至少现在是不太可能的，要说做几个例子，没问题，要想大规模的提升研发效率，以目前的情况来看是有些困难。AI的优势在于人脑的延伸，通过充分的机器学习，最大限度拓宽人的思维局限。但是目前的精度远远不足以直接找出一个较好的分子。有一些国际知名的AI制药企业，看看他们在研的IND的分子结构，其实与现有的分子差别并不大，只是挂了一个金光闪闪的帽子罢了。临床上到底能取得什么样的效果，是不言而喻的。当然未来AI一定是趋势，只是不知是5年还是10年罢了。