黑框警告是美国FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式，出现在说明书的最前端，用加粗加黑的边框来显示，旨在以醒目的标志提醒医师和患者在药物使用过程中潜在的重大安全性问题，希望医师和患者能够对该类药品的风险有足够的了解，以便正确评估获益/风险。黑框警告的信息源自多个渠道，包括药物临床研究过程、上市后临床研究和临床观察、患者的自发报告、不良反应监测系统等。

Evaluate Pharma发布的报告《EP Vantage 2018 preview》中，对2018年全球最畅销的10款药物说明书进行了调研，显示全球最畅销的10款药物中有8款说明书中有黑框警告。这说明加上黑框警告，并不意味着药物“打入冷宫”，而是为了提醒医师和患者应在合适的人群中使用。如何管理药物的风险，关键是风险是否可控和管理，来保证患者在治疗过程中的风险获益平衡，最终实现产品价值最大化。
 

药物警戒在公司整个管理过程中的初衷是为了帮助研发评估风险获益的平衡，确保研发产品的最大化治疗效益和最小化风险的平衡点，推进产品上市。这其中需要有公司相应的预算和资源的支持。目前我国企业对药物警戒重视程度及体系完善仍然处于初级阶段，资源的投入远远低于国际公司的水平。试想目前有多少国内企业能够将药物警戒的费用投入占整个研发经费的12.9%的国际平均水平呢?的确是任重道远！

 

李 浩：在企业整个研究开发过程中，容易对全生命周期风险管理存在一定的误区。一个全生命周期管理，有以下几个宗旨：
 

第一：综合分析，充分考虑。评估风险和受益应从药物研究者手册（IB）到产品说明书（labeling）的每一环节都需要考虑。IB是如何跟研究者和患者沟通可能承担一定的风险，对于IB，早期的规范性影响到后期产品说明书的撰写；产品说明书如何做到风险管理，存在什么样的风险，风险的发生率多少，严重程度怎么样，转归如何，是否可控，一旦发生这些风险，该如何告知我们的医生和患者，这些都需要综合分析，充分说明。
 

第二：逐步积累，不断完善。从临床试验到上市后风险管理更多是围绕IB到labeling的完善，就像我在课程中提到的：早期制定target product profile (TPP)从整体上要有框架性的思考，通过Clinical Development Plan (CDP) 实施，将临床试验的数据总结在几张纸上，就成了产品说明书。不管是I期、II期、III期都是一个慢慢积累的过程，不断完善填充产品说明书的内容，对产品的有效性和安全性逐步认识并且进行相应的风险管理是一个全生命周期管理的方式。
 

第三：各部门间合作，早期风险评估。为了完成TPP的任务，要借用全公司的资源，需要跨部门间共同合作，从在研产品的作用机理、同靶点产品的同类效应、临床前识别风险、临床识别到的风险等等几个方面早期介入来进行评估可能发生的风险，为产品研发过程保驾护航，来确认风险是否能够管控，放大获益效应，应该建立公司层面机制保证各部门有效的合作流程。
 

最后，总结来说，药物安全风险管理体系是围绕最终目的来做的，在临床试验中和上市后的风险体系中各有一些侧重点。从体系运行角度来说有些不同，但在整个过程中，药物警戒体系起到了一个主力作用，来主导公司各部门之间的协调、信息的收集、信号的确认和风险管理。协调各跨部门共同参与才能保证更有效的全生命周期管理。记住一条：产品安全性问题不是药物警戒部门的问题，而是整个公司的问题。

李 浩：在了解了全生命周期药物警戒和风险管理之后，再考虑公司怎样搭建和完善药物警戒体系，思路就比较清晰了。搭建药物体系的过程是根据不同阶段产品的不同需求、不同目的，保证全生命周期的产品管理来进行调整的。
 

不同企业在不同阶段药物警戒的重心和重点不同，没有一个恒定的药物警戒体系可以符合所有的企业要求。所以在设计课程案例讨论环节时，我们特意挑选了在不同阶段四种较为常见的的企业类型，产品临床阶段或是上市后，涉及国内或是国外或是全球，还有一些partnership等来制定相应的药物警戒体系，随着企业的发展而完善。不管什么样的体系，首先要符合GVP法规的要求，根据法规要求来制定相应的SOP和培训制度，然后从项目层面、跨部门合作层面、不同公司合作层面、不同区域层面来考虑哪一种更适合于自己公司的药物警戒体系。
 

建立药物警戒体系的原则是要保证：第一，安全信息的完整性收集；第二，安全信息处理和评估体系；第三，根据评估结果制定的风险管理。根据这些原则制定大的框架，再根据具体法规要求对安全信息的来源系统分析潜在的安全信号，完善对产品的安全性认识及修正风险管理，最终建立一个全生命周期的药物警戒体系。

李 浩：我们刚提到了企业的药物警戒职责涉及面很广，对公司非常重要，的确不是一个部门凭一已之力就能完成的。
 

第一点是要建立流程，把相关部门整合到药物警戒的流程中。各个职能部门在团队里都可以表达科学观点，企业里面任何安全性的信息必须是全公司的资源整合在一起的信息才能够完成评估和判断；
 

第二点是各职能部门专业人员要互相合作。临床研发阶段药物警戒部门对SAE的评估；临床前、临床试验过程中、临床运营和医学部门对AE和实验室异常的分析；前期的基础研究，相应的作用机制和脱靶作用；流行病学部门对人群基础疾病的背景资料；销售和市场部门收集到的相关的信息；注册法规部门和监管部门的沟通，全公司不同部门合作才能收集到更多的有效安全性信息，这样无论是从产品层面还是同类产品的层面，都可以做一个全面的分析。
 

第三点就是争取公司领导层的支持。在一个公司里面，所谓安全性，不仅是药物警戒部门的职责，更多的是药物警戒部门来主导，调动公司的所有资源协作，才能达到一个真正药物警戒的作用。
 

作为公司的CEO或者CMO要善于利用公司的所有资源进行整合，判断药物的风险和获益平衡，对临床研究或者上市后可能出现的风险获益或平衡，做一些决定，决定在临床试验过程中的调整，根据不同的试验阶段来做相应的调整，终止或暂时暂停临床试验，根据具体的数据分析再决定整个program是否go或not go。作为CMO一定要在整个项目层面有一个明确的go和no go的标准，实时评估在研发过程中的收益和风险平衡。

李 浩：特别是在早期新药开发过程中，公司少不了会借助外援，通过外包CRO的方式来完成药物警戒工作，通常外包有两个原因，一个是本身公司内部团队专业性不够，没有一个完善的团队；另一个是没有足够的资源。比如：早期公司不会建立一个完整的药物警戒部门，利用CRO的专业性以及各类资源完成早期药物研发中的药物警戒需求。在和供应商合作的时候，要牢牢记住：供应商也是代表着申办方或持有人，作为甲方是逃不开相应责任的，不能因为外包出去就可以不管了。
 

我们如何紧密地跟供应商进行合作？早期企业肯定要严密稽查和评估供应商的合格性，筛选供应商过程中最基本的条件是他的体系流程是否能保证合规和高质量的持续产出、如何管理人员和项目并保证质量，包括配合度、既往经验、客户的口碑和反馈、有什么样的机制能避免质量问题、还有工作时限的达成。对我而言，一个好的供应商，除了足够专业，应该站在甲方的角度，为甲方企业做全方位的考虑，及时弥补企业在早期药物警戒工作上的不足。
 

虽然前期考虑非常重要，但一旦企业选好供应商，建立了紧密的信任，双方就是一个完整的团队，在合作过程中除了诚信和信任，监管质量也是必须的，任何质量的问题都需要双方共同努力进行完善。后期要制定一些流程需要结合相应的SOP和WI来制定文件和表格，做成详细规范的流程，明确各方职责。药物警戒工作可能涉及到跨部门合作流程，需要在安全管理计划中充分体现出来，同时要达成一个双方共识的KPI，这个KPI不仅仅是指在时效性上的满足，更需要提供相应的产出来进行综合的质量评估。

李 浩：药物警戒稽查越来越重要，在实际工作中发挥着很大的作用。一个监管机构除了颁发相关指南和法规文件外，更多的是要检查到位，检查不到位，很难保证企业能够把体系做到位。通常药物警戒检查分为三大类，一种是常规的，每两年一次；另外一种是有因检查，产品发现问题后来进行相应的检查；第三种是上市前的检查，保证产品上市后公司有相对比较完善的体系，保证在上市后对一些信号和风险监测体系的流程。
 

公司的对策，监管机构通常是从九个方面进行全方位的稽查的，首先要根据这几个方面做一个评估，我们上课时也介绍了，在GVP里也有提到，企业应该在早期研发时就开始逐步完善，产品准备上市以前要为上市后药物警戒体系范围的扩大做准备，考虑风险管理计划要求和策略。风险管理计划的一些具体实施要求，个例报告以及集合报告，还有信号监测和风险评估相应流程，提早完善自己的药物警戒体系，不能等到最后一刻再做。如果企业重视程度不够的话，可能会导致资金投入不够，人员配备和部门建设不够。评估后，根据法规要求建立自己的体系，可以招聘专业人员，也可以找第三方或顾问进行体系完善，内外的专业人员合作起来。总结下来，第一资金到位，第二尽早投入准备，第三找专业的人员，用好各方资源。

李 浩：回想起来，是在2018年初苏岭老师找到我，介绍锁爱三生有这样一个课程模块，2018年也是CDE刚好颁发了一些ICH E2指导文件，中国监管体系伴也是随着ICH指南在中国的实施落地逐步完善的，所以来到锁爱三生也是一个很好的契机。

根据当时讨论的课程要求，要做一个四天的全面药物警戒的介绍，有最基本的各地法规、临床试验报告、集合报告、还有风险管理和信号监测，这个过程少不了药物警戒部门的体系搭建。如何保证完成法规的要求，围绕这个纲要，我们做了四天的课程。针对课题需求，我在行业里找到一些有经验的老师一起合作。在这四年里，因为法规不断地完善，对企业的要求变化，对药物警戒理解的不断加深，我们也一直在更新相应的课程，比如最开始时基础理论相对多一些，现在会结合实操案例分析，其中特别要考虑法规的更新要求；另一个变化是刚开始的课程更多集中在临床试验过程中的药物警戒，后来扩展到上市后部分，形成一个全生命周期的药物警戒。

李 浩：在药物研发行业从业25年有余，对我自己而言是越做越喜欢，对我的职业发展、知识面的扩展都有很大的帮助。我经常说，加入药物警戒行业会对整个药物研发全生命周期知识有所提升，所以一旦大家想好要从事这方面的工作，就要了解医学、运营、毒理、统计和流行病学等各方面的综合知识，这样才能把药物警戒工作做的更好。短短几年，我看到了我们国家药物警戒事业的迅速发展，从早期的人员数量少、知识面有限，发展到现在的大规模，不仅是在药物研发的部分工作中，还是临床管理到上市后全流程周期中，培养了大批的药物警戒的主力军，希望更多的企业和监管部门越来越重视药物警戒工作，鼓励和带动更多的新生力量加入到药物警戒行业中，共同把中国的药物警戒行业做好。