锁爱三生视野
博观而约取，厚积而薄发
狄佳宁 博士
强生集团杨森制药中国研发中心产品开发负责人、高级总监
药物的获益风险评价中存在着不同的思路、侧重以及偏好，因此这是个大家熟知却可能无从下手的话题。也许有些同学会期待有一个“神奇”的公式，左边输入试验数据，右边告诉我们“获益>风险”还是“风险>获益”。然而，在获益风险的评价和讨论中，第一步强调的不是找到一个具体的方法，而是找到一个明确的框架，使得所有人在同样的框架下，以同样的逻辑思路来探讨这一问题。
不同的监管机构对获益风险评价的定义在核心内容上非常一致却又有不同的侧重。
FDA强调了a good judgment（良好的判断）；
EMA强调了“ Key benefits and Key risks”，即在所有的获益和风险中特定关注最关键信息 ，并判断是否为最主要的评价标准；
NMPA则强调了在“拟适应症”的范畴内探讨获益风险平衡的大原则。
©狄佳宁博士课件
1. 获益-风险评价，远远超越简单的有效性、安全性数据分析
2. 不仅是对风险本身的描述，还要有应对方法（如何规避，如何管理应对）
3. 混杂着科学和其他因素（不同视角、医疗实践等）
4. 最终是一个基于客观事实的judgement call（主观判断）
5. 不应追求某个普适的方法，更应追求某种普适的框架
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©狄佳宁博士课件
其框架表格清楚简单，将所有有效信息列入其中，但逻辑结构较为考究。
▶ “背景信息分析”与“现有治疗手段”：表示在相对而言的环境中讨论获益；
▶ “获益”：描述药物在临床试验和其他渠道中获得的获益证据；
▶ “风险和风险管理”：如何协作？
对于这种结构，FDA审评员会接受相关培训知道如何进行审评，同时要求申办方在注册递交中使用该框架。
BRAT（Benefit Risk Action Team)）由10余家PhRMA制药公司共同建立，更多的是构建获益风险评价中的一些思维逻辑。
PhRMA BRAT框架
1. 确定关键结局变量 - Value tree
通过识别和聚焦潜在的获益-风险结局，建立获益-风险评估的初步范围；
该框架可作为与监管机构进行讨论的基础，以前瞻性地构建获益-风险评估；
通过Value tree寻找出获益与风险中的关键要素并进行筛选，使Value tree的覆盖面更具有代表性以建立更加明确的获益风险评价标准。
2. 关键获益-风险指标
是框架中信息的综述表示，类似于疗效总结表（effects table）；
依据需要，使用图形或表格来支持多个结果的快速综合解读。
©狄佳宁博士课件
“临床背景”与“治疗手段”：需要解决的问题是什么？如：什么疾病、哪些患者？疾病给患者带来的影响是什么？现有治疗手段效果如何？考虑哪些潜在治疗手段？会在什么时间段考虑这些治疗手段？谁会接触这类的分析？
“权重”：哪些终点比较重要？有多重要？哪些变化比较重要？哪些终点表现出最大的疗效差异？
如，肝炎几率从0%升至10%是很重要的变化，而几率从40%升至50%呢？心肌梗塞VS中风、肌无力VS因肝炎住院，哪一个更糟糕？
“不确定性”、“风险承受力”：什么是偏好？如何实现以患者为中心的药物开发？
▶ 获益-风险评价是相对的（包括量化方法的解读）；
▶ 不同群体（包括药物开发人员、监管机构、医生和患者）的角度不同，对获益-风险的评估可能也不同；
获益-风险评价需要具备的特征：
▶ 可行性/必要性：fit for purpose，不用太花里胡哨；
▶ 结构化：关注框架，不必太纠结技术手段；
▶ 全面性：关注临床需求、获益、风险、风险管理。
▶ 获益-风险分析应逐步流程化、常态化。
